IgG4 - keď nemý zakričí | Ochorenie súvisiace s IgG4

Prečo zavládlo kričiace ticho pred búrkou?

Pretože vôbec nie je isté, ako dlho bude búrka trvať!

Vo vedeckom pre(d)printe vyšla práca na 50 str – tu je komplet PDF. V ktorej sa píše: Vysoké hladiny neutralizujúcich protilátok proti SARS-CoV-2 sú dôležitou zložkou imunitnej reakcie vyvolanej vakcínou. Krátko po prvej alebo druhej dávke vakcíny mRNA sa odpoveď imunoglobulínov IgG skladá hlavne z izotypov IgG1 a IgG3 a je riadená pomocnými T-lymfocytmi. Tu uvádzame, že niekoľko mesiacov po druhej vakcinácii boli protilátky špecifické pre SARS-CoV-2 stále viac zložené z nezápalových IgG2 a najmä IgG4, ktoré boli ďalej posilnené treťou mRNA vakcináciou … prepínanie … spôsobilo zmeny vo funkciách týchto protilátok … vrátane zníženej kapacity na uľahčenie fagocytózy (pohltenie patogénu bielou krvinkou) … opísaný prechod triedy na nezápalové izotypy IgG (najmä IgG4), ktorý sa inak zriedkavo vyskytuje po očkovaní alebo vírusovej infekcii, môže mať dôsledky na výber a načasovanie očkovacích režimov s použitím mRNA vakcín. Zdroj TU!

Čo to znamená, že sa tvoria IgG4 protilátky v organizme?

História ochorenia spojeného s IgG4 protilátkami začala pankreasom!

V roku 2003 bola po prvýkrát publikovaná séria pozorovaní pacientov s autoimunitnou pankreatitídou (stav, kedy si organizmus tvorí protilátky proti vlastnému pankreasu) a systémovými prejavmi (bolesťami a poruchami funkcie rôznych orgánov a častí tela), v ktorých histologické vyšetrenie zaznamenalo infiltráciu tkaniva IgG4-pozitívnymi bunkami a fibrózou (premenou tkaniva na väzivo). Nomenklatúra ochorenia spojeného s IgG4, vyvinutá v roku 2012, poskytuje predstavu o polymorfizme (rôznorodosti) klinického obrazu, ktorý spolu s nešpecificitou laboratórnych zmien určuje ťažkosti diagnostiky tejto choroby. Napriek tomu sa v posledných rokoch uskutočnilo pomerne veľké množstvo štúdií o chorobe spojenej s IgG4 a klasifikačné kritériá boli vyvinuté Americkou vysokou školou reumatológov a Európskou antireumatickou ligou.

Ochorenie spojené s imunoglobulínom G4 (IgG4) je charakterizované infiltráciou (prestúpením resp. patologickým ukladaním sa v tkanive) lymfoplazmocytárneho tkaniva s prevahou IgG4-pozitívnych buniek a následnou tvorbou fi brózy. Približne polovica pacientov má obliterujúcu flebitídu a eozinofilnú infiltráciu.

Ochorenie spojené s IgG4 bolo izolované ako nezávislá nosologická forma v roku 2003, keď pacienti s autoimunitnou pankreatitídou vykazovali príznaky systémového poškodenia (postihnutie žlčových ciest, slinných žliaz, retroperitoneálneho priestoru) a v roku 2012 bola navrhnutá prvá medzinárodná nomenklatúra ochorenia [3,4]. Klasické prejavy ochorenia spojeného s IgG4, najmä poškodenie hepatobiliárneho systému v kombinácii s retroperitoneálnou fibrózou a Riedelovou tyreoiditídou (charakterizovanou rozšírenou fibrózou a často postihujúcou okrem štítnej žľazy aj okolité štruktúry), boli opísané v 60. rokoch minulého storočia. Ďalšími častými prejavmi ochorenia spojeného s IgG4 sú zápal slzných a slinných žliaz, ktorý sa nazýva Mikulichov syndróm (bilaterálna symetrická lézia slinných a slzných žliaz sprevádzaná znížením ich sekrečnej funkcie) alebo Küttnerov nádor (chronická sklerotizujúca sialadenitída).

Klinické prejavy ochorenia spojeného s IgG4 sú nešpecifické, čo určuje ťažkosti diferenciálnej diagnostiky, vrátane infekcií a nádorov, a predlžuje obdobie od nástupu ochorenia po diagnózu v priemere na 2 roky.

V posledných rokoch došlo k výraznému nárastu počtu štúdií o tejto patológii a v roku 2019 odborníci z Európskej antireumatickej ligy a American College of Rheumatology navrhli klasifikačné kritériá pre ochorenie spojené s IgG4.

Kritéria na zaradenie sú charakteristické klinické alebo rádiologické príznaky poškodenia slinných žliaz, slzných žliaz, pľúc, pankreasu a žlčových ciest, obličiek, retroperitoneálneho priestoru, štítnej žľazy, dura mater (obalov mozgu) alebo lymfoplasmocytového infiltrátu nejasnej etiológie zistenej v týchto orgánoch.

Ochorenie spojené s IgG4 sa často vyvíja v strednom a staršom veku. Jeho prevalencia u mužov je vyššia ako u žien, hoci frekvencia rôznych klinických foriem sa môže líšiť v závislosti od veku a pohlavia. U mužov je teda častejšia autoimunitná pankreatitída, retroperitoneálna fibróza a tubulointersticiálna nefritída a u žien sialoadenitída (zápal slinných žliaz), dakryoadenitída (zápal slzných žliaz) a tyreoiditída (zápal štítnej žľazy).

Etiológia a patogenéza

Etiológia ochorenia spojeného s IgG4 zostáva neznáma, hoci výsledky nedávno publikovanej japonskej štúdie na 835 pacientoch a 1789 zdravých dobrovoľníkoch naznačujú úlohu genetickej predispozície. Medzi potenciálne rizikové faktory ochorenia spojeného s IgG4 patrí aj fajčenie a vystavenie azbestu, atopia a malígne novotvary.

Pri vývoji ochorenia spojeného s IgG4 možno rozlíšiť dve fázy – zápal a fibrózu. V zápalovej fáze dochádza k expanzii patogénnych B a T buniek, ktoré sa hromadia v tkanivách a vylučujú rôzne cytokíny, chemokíny, rastové faktory a enzýmy, ktoré podporujú zápal a prispievajú k rozvoju fibrózy (väzivovej prestavbe tkaniva). V druhom štádiu sú lymfocytárne infiltráty nahradené spojivovým tkanivom, čo v konečnom dôsledku vedie k porušeniu funkcie postihnutého orgánu. Zodpovedné za premenu B-buniek v plazmatické bunky vylučujúce IgG4 sa považujú T-bunky, ktoré uvoľňujú interleukín-4. V zapálených tkanivách spôsobujú plazmatické bunky aktiváciu cytotoxických buniek CD4 a CD8, ktorých škodlivý účinok je spojený s uvoľňovaním rôznych cytolytických a fibrogénnych molekúl, ako je perforín, transformujúci rastový faktor β, interferón γ, interleukín-1 a interleukín-6. Okrem toho sa plazmatické bunky podieľajú na aktivácii fibroblastov a zhrubnutí medzibunkového priestoru.

Klinický obraz je rôznorodý

Klinický obraz ochorenia spojeného s IgG4 je rôznorodý a literatúra opisuje poškodenie takmer všetkých orgánov, vrátane slinných a slzných žliaz, štítnej žľazy, pankreasu, meningov, ciev, žlčových ciest, pľúc, obličiek, aorty a retroperitoneálneho priestoru. Pri analýze prvých veľkých štúdií bol zaznamenaný rozdiel vo frekvencii hlavných prejavov ochorenia v európskej a ázijskej populácii. Približne 40 % pacientov vykazuje klinické príznaky poškodenia jedného orgánu, ale časom sa do procesu môžu zapojiť aj iné orgány a tkanivá. Pre ochorenie spojené s IgG4 je typická prítomnosť nádorovitých útvarov (pseudotumorov) v rôznych tkanivách vrátane ciev, slinných žliaz, pľúc. Ochorenie sa vyznačuje pomalou progresiou a klinické príznaky môžu dlho chýbať, takže diagnóza sa často stanovuje neskoro v prítomnosti nezvratných zmien v postihnutých orgánoch. Pri ochorení spojenom s IgG4 sa telesná hmotnosť často znižuje o 5-15 kg, zatiaľ čo vysoká horúčka takmer vždy chýba.

Wallace a kol. na základe analýzy 493 pacientov z dvoch medzinárodných kohortných štúdií identifikovali štyri fenotypy ochorenia spojeného s IgG4, vrátane poškodenia hepatobiliárneho systému a pankreasu (31%), retroperitoneálnej fibrózy, kombinovanej alebo nekombinovanej s aortitídou (24%), poškodeniami v oblasti hlavy a krku (24%) a klasického Mikulichovho syndrómu so systémovými prejavmi (22%). Je zaujímavé poznamenať, že druhá skupina sa vyznačovala väčším počtom orgánových lézií a vysokou koncentráciou IgG4 v krvnom sére, zatiaľ čo u pacientov s retroperitoneálnou fibrózou boli titre najnižšie. U mongoloidnej rasy je najčastejšie poškodenie orgánov hlavy a krku, v Európe sa najčastejšie pozorovalo poškodenie pankreasu a hepatobiliárneho systému (47,7%) a slinných žliaz (37,7%) a u kaukazov – poškodenie hepatobiliárneho systému a pankreasu a / alebo retroperitoneálna fibróza s aortitídou (zápalom aorty). Dôkazy ukazujú, že rasa je spojená s určitými prejavmi ochorenia spojeného s IgG4. V ruskej štúdii boli u pacientov hlavnými prejavmi ochorenia spojeného s IgG4 pseudotumory cievneho systému (65,4%), poškodenie slinných žliaz (46,2%) a retroperitoneálna fibróza (17,3%). Súčasne sa autoimunitná pankreatitída a sklerotizujúca cholangitída vyskytli iba v 2% prípadov, t.j. oveľa menej často ako v zahraničných štúdiách uskutočnených v kaukazskej kultúre.

Zhang a J. Stone navrhli rozlíšiť dva podtypy ochorenia spojeného s IgG4 – proliferatívne (rastúce, charakterizované bujnením) a fibrotické (prestúpenie tkaniva väzivom). Prvý je charakterizovaný prevládajúcim poškodením glandulárnych a epiteliálnych tkanív a vývojom lymfadenopatie, dakryoadenitídy (zápalom slzných žliaz), sialadenitídy (zápalom slinných žliaz), autoimunitnej pankreatitídy, sklerotizujúcej cholangitídy (zápal žlčvodov), tubulointersticiálnej nefritídy, poškodenia pľúc, dutín a hypofýzy. U pacientov s proliferatívnym typom ochorenia sa pozorujú vysoké sérové titre IgG4, IgG1 a IgE, hypokomplementémia, eozinofília a súčasné poškodenie niekoľkých orgánov, často sprevádzané atopiou. Fibrotický typ ochorenia spojeného s IgG4 je charakterizovaný zapojením extraglandulárnych tkanív a poškodením jedného orgánu alebo časti tela s prevahou fibrózy, napríklad retroperitoneálnej fibrózy, sklerotizujúcej mezenteritídy, fibróznej mediastinitídy, hoci možno pozorovať aj poškodenie štítnej žľazy (Riedelova tyreoiditída) alebo meningov (hypertrofická pachymeningitída). Atopické ochorenia a zmeny vo vyššie uvedených laboratórnych parametroch zvyčajne chýbajú. Izolácia týchto podtypov je veľmi obtiažna, pretože sa môžu navzájom pretínať a prípadne odrážať rôzne štádiá zápalového procesu. Nemožno vylúčiť, že proliferatívne zmeny sa ťažšie zisťujú, keď je ovplyvnený retroperitoneálny priestor, mezentérium alebo mediastínum, takže diagnóza je stanovená v neskoršom štádiu, keď sa u pacienta už vyvinú výrazné fibrózne zmeny.

Diagnóza a diferenciálna diagnostika

Prvé kritériá diagnostiky ochorenia spojeného s IgG4 navrhol japonský tím výskumníkov v roku 2011. Ako kľúčové kritériá bolo identifikované zvýšenie koncentrácie IgG4 v sére o viac ako 1,35 g / l a >40% pozitívnych buniek IgG4 medzi IgG-pozitívnymi plazmatickými bunkami a viac ako 10 IgG4-pozitívnych plazmatických buniek v zornom poli počas histologického vyšetrenia biopsie postihnutého tkaniva.

Na stanovenie „spoľahlivej“ diagnózy ochorenia spojeného s IgG4 je potrebné kombinovať charakteristické klinické príznaky (zväčšenie orgánov, pseudotumor, nodulárna lézia alebo dysfunkcia orgánov) so špecifikovanými výsledkami sérologických a imunohistochemických štúdií.

Pri absencii výsledkov histologického vyšetrenia alebo zvýšenia sérovej koncentrácie IgG4 u pacientov s typickými klinickými prejavmi sa diagnóza považuje za možnú alebo pravdepodobnú.

Citlivosť kritérií je vysoká v diagnostike ochorenia spojeného s IgG4 s poškodením slinných žliaz (Mikulichov syndróm) a obličiek, ale neumožňujú stanoviť definitívnu diagnózu u pacientov s poškodením pankreasu, retroperitoneálneho priestoru alebo mozgu vzhľadom na zložitosť získania biopsie zodpovedajúceho tkaniva.

Interpretácia výsledkov nefrobiopsie môže byť zložitá, pretože infiltrácia renálneho parenchýmu IgG4 pozitívnymi bunkami sa môže pozorovať pri vaskulitíde, systémovom lupus erythematosus alebo diabetickej nefropatii.

Sérová koncentrácia IgG4 sa zvyšuje u 55,97 % pacientov s ochorením spojeným s IgG4 a koreluje s počtom postihnutých orgánov. M. Hao a kol. študoval diagnostickú hodnotu sérového IgG4 pomocou metaanalýzy 9 prípadových kontrolných štúdií, ktoré zahŕňali celkovo 1235 pacientov s ochorením spojeným s IgG4 a 5696 pacientov, ktorí tvorili kontrolnú skupinu. Citlivosť a špecifickosť koncentrácií IgG4 vyšších ako 1,35-1,44 g/l pri diagnostike ochorenia spojeného s IgG4 boli 87,2%. Obsah IgG4 v sére sa môže použiť ako skríningový indikátor, ale je potrebné vziať do úvahy možnosť jeho zvýšenia pri iných autoimunitných ochoreniach, ako aj infekciách a nádoroch. M. Ebbo a kol. pri vyšetrení 59 pacientov so sérovou koncentráciou IgG4 vyššou ako 1,35 g / l bolo ochorenie spojené s IgG4 diagnostikované iba v 10% prípadov. V iných prípadoch boli príčinou zvýšenia hladín IgG4 v sére opakované infekcie, autoimunitné ochorenia a iné ochorenia vrátane nádorov, intersticiálnych pľúcnych ochorení, cystickej fibrózy, systémovej vaskulitídy atď. Ostatné sérologické ukazovatele sú ešte menej špecifické.

Pri diagnostike ochorenia spojeného s IgG4 majú veľký význam výsledky histologických a imunohistochemických štúdií, ktoré umožňujú identifikovať charakteristické histologické zmeny a zvýšenie počtu Plazmatických buniek pozitívnych na IgG4 v tkanivách.

Na medzinárodnej konferencii v Bostone v roku 2011 boli identifikované tieto histologické príznaky ochorenia spojeného s IgG4: (1) lymfoplasmocytická infiltrácia, (2) fibróza „moiré“ (charakteristická kresba) a (3) obliteratívna flebitída.

Možno pozorovať aj flebitídu bez uzavretia lúmenu cievy a zvýšenie počtu eozinofilov, hoci tieto príznaky sú málo citlivé a nešpecifické. Súčasne granulómy epiteliálnych buniek, závažná neutrofilná infiltrácia a zóny nekrózy zvyčajne naznačujú prítomnosť iných ochorení, najmä granulomatózy s polyangiitídou. Vo väčšine prípadov špecifická diagnóza ochorenia spojeného s IgG4 naznačuje prítomnosť najmenej dvoch z troch hlavných kritérií, predovšetkým lymfoplasmocytárnej infiltrácie a fibrózy „moiré“, hoci v niektorých tkanivách, vrátane lymfatických uzlín, malých slinných a slzných žliaz alebo pľúc, môžu chýbať príznaky fibrózy „moiré“ alebo obliteratívnej flebitídy.

Ďalším kľúčovým diagnostickým znakom ochorenia spojeného s IgG4 je zvýšenie počtu plazmatických buniek pozitívnych na IgG4 viac ako 10 v zornom poli. Treba poznamenať, že „medzná“ hodnota tohto ukazovateľa sa výrazne líši (od 10 do 200) v závislosti od postihnutého orgánu a spôsobu získania vzorky (biopsia alebo chirurgický zákrok).

Treba mať na pamäti, že pomer Plazmatických buniek pozitívnych na IgG4 / IgG v tkanivách sa môže zvýšiť pri rôznych autoimunitných ochoreniach, najmä pri reumatoidnej artritíde, preto diagnóza ochorenia spojeného s IgG4 nemôže byť založená len na zvýšení počtu Plazmatických buniek pozitívnych na IgG4 v krvi alebo tkanivách a predpokladá prítomnosť vhodných klinických prejavov a histologických zmien.

V roku 2019 experti ACR/EULAR navrhli klasifikačné kritériá pre ochorenie spojené s IgG4, ktoré boli validované u viac ako 1 000 pacientov s touto chorobou a u takmer 800 pacientov s inými ochoreniami. Tieto kritériá umožnili odlíšiť ochorenie spojené s IgG4 od iných ochorení, vrátane malígnych nádorov, granulomatózy, systémovej vaskulitídy. Vyvinuté kritériá navyše zostali spoľahlivé po vylúčení výsledkov biopsie alebo sérovej koncentrácie IgG4 z algoritmu. Treba poznamenať, že klasifikačné kritériá nie sú určené na diagnostiku ochorenia, ale na vytvorenie homogénnejších vzoriek pacientov v rámci klinických, vedeckých alebo pozorovacích štúdií, takže nedodržanie navrhovaných kritérií pacientom nevylučuje diagnózu ochorenia spojeného s IgG4. Sú však veľmi zaujímavé aj pre praktizujúceho lekára.

Sľubnou metódou diagnostiky ochorenia spojeného s IgG4 je pozitrónová emisná tomografia / počítačová tomografia (PET / CT). Francúzski vedci hodnotili výsledky 46 PET/CT vyšetrení u 21 pacientov s ochorením spojeným s IgG4. PET / CT je lepšie ako štandardné zobrazovacie metódy v citlivosti pri diagnostike lézií rôznych orgánov, predovšetkým tepien, slinných žliaz a lymfatických uzlín. Výsledky PET/CT pred a po liečbe zvyčajne korelovali s odpoveďou na liečbu a aktivitu ochorenia. V súčasnosti sa skúmajú nové bunkové a humorálne markery, ktoré môžu byť dôležité pre diagnostiku.

Liečba

Taktika liečby ochorenia spojeného s IgG4 nie je dostatočne rozvinutá a je založená hlavne na názoroch odborníkov a výsledkoch retrospektívnych štúdií. V posledných rokoch boli publikované prvé prospektívne štúdie, hoci boli väčšinou malé a nenáhodné. Pri výbere liečby je potrebné brať do úvahy povahu a závažnosť klinických prejavov, ako aj výsledky histologického vyšetrenia. Najmä u pacientov s prevládajúcimi zápalovými zmenami v postihnutých orgánoch a tkanivách možno očakávať väčší účinok imunosupresívnej liečby ako u pacientov s ťažkou fibrózou.

V druhom prípade môže byť chirurgický zákrok účinnejší. M. Lanzillotta a kol. nedávno sa ukázalo, že dlhodobé výsledky liečby závisia od klinického fenotypu ochorenia spojeného s IgG4. U pacientov s poškodením hlavy a krku bola účinnosť imunosupresívnej liečby nižšia a relapsy sa vyvinuli v kratšom čase, čo viedlo k zvýšeniu kumulatívnej dávky glukokortikosteroidov. U pacientov s poškodením pankreasu / hepatobiliárneho systému a Mikulichovým syndrómom so systémovými prejavmi sa významne zvýšilo riziko vzniku diabetes mellitus pri liečbe kortikosteroidmi.

V roku 2015 sa na druhom medzinárodnom sympóziu prijali odporúčania týkajúce sa taktiky liečby pacientov s ochorením spojeným s IgG4, ktoré sa uskutočňuje v dvoch fázach: indukcia remisie a udržiavacia liečba. Vzhľadom na progresívny priebeh ochorenia spojeného s IgG4, včasné podávanie imunosupresívnej liečby je vo väčšine prípadov opodstatnené.

Ako sa ochorenie a liečba hodnotí? Indexom

V klinických skúšaniach je dôležité štandardizované hodnotenie výsledkov liečby. U pacientov s ochorením spojeným s IgG4 je použitie jednotných kritérií obzvlášť dôležité vzhľadom na rozmanitosť foriem ochorenia. Na tento účel bol vyvinutý index odpovede na liečbu (IgG4-RD RI) podobný indexu aktivity birminghamskej vaskulitídy (BVAS).

IgG4-RD RI sa počíta v bodoch s prihliadnutím na aktivitu a nezvratné poškodenie rôznych orgánov (meningy, hypofýza, cievny systém, slzné kanáliky a vačky, slinné žľazy, štítna žľaza, lymfatické uzliny, pľúca, aorta a veľké cievy, retroperitoneálny priestor, mediastinum a mezentérium, pankreas, pečeň a žlčovody, obličky, koža,. Prítomnosť symptómov, potreba núdzovej liečby a sérové hladiny IgG4. Napriek určitým nedostatkom sa tento index v súčasnosti čoraz viac používa v klinickom výskume a konvenčnej praxi.

Dnešné údaje a prax

Záujem o ochorenie spojené s IgG4 sa v poslednej dobe výrazne zvýšil. V súčasnosti máme pomerne veľké množstvo údajov o klinických a morfologických prejavoch tejto choroby a klasifikačných kritériách, ktoré sú zaujímavé nielen pre výskumníkov, ale aj pre odborníkov z praxe. Bol vyvinutý index aktivity ochorenia spojeného s IgG4, ktorý sa môže použiť v klinických štúdiách na určenie odpovede na liečbu. Aktívne sa študujú nové bunkové a humorálne biomarkery, ktoré možno použiť na diagnostiku, hodnotenie aktivity a fibrózy a monitorovanie účinnosti liečby. Je preukázaná informatívnosť PET / CT pri diagnostike ochorenia spojeného s IgG4, hoci širšia aplikácia tejto metódy je obmedzená jej vysokými nákladmi.

V budúcnosti možno očakávať zvýšenie počtu randomizovaných klinických štúdií rôznych režimov imunosupresívnej liečby. Glukokortikoidy v stredných dávkach zostávajú liekmi prvej línie pri liečbe ochorenia spojeného s IgG4. Tieto lieky môžu u väčšiny pacientov dosiahnuť remisiu, ale po znížení dávky alebo zrušení kortikosteroidov sa často vyvíja relaps, zatiaľ čo dlhodobá udržiavacia liečba kortikosteroidmi je spojená s vysokým rizikom nežiaducich účinkov. Použitie imunosupresív alebo rituximabu, môže zlepšiť výsledky liečby u niektorých pacientov s ochorením spojeným s IgG4, hoci je potrebné objasniť indikácie a liečebné režimy.

Na záver

Ochorenie spojené s imunoglobulínom IgG4 je ochorenie s rôznym poškodením mnohých orgánov. Táto choroba bola definovaná ako samostatná jednotka až začiatkom tohto storočia. Ochorenie môže postihnúť takmer všetky orgány, ale najčastejšie sa prejavuje v gastrointestinálnom trakte a pankrease. Niekedy môže toto ochorenie spôsobiť retroperitoneálnu fibrózu. U niektorých pacientov sa môže prejaviť lymfadenopatiou (zväčšením lymfatických uzlín). Pre diagnózu je nevyhnutná vysoká koncentrácia podtypu IgG4 vyššia ako 1,35 g/l a vysoký pomer koncentrácií podtypu IgG4 k podtypu IgG v sére vyšší ako 8 %. Imunohistochemický dôkaz hustej lymfoplazmocytárnej proliferácie s dôkazom zvýšenej koncentrácie IgG4 v plazmatických bunkách, so známkami fibrózy a obliterujúcej flebitídy, je nevyhnutný pre diagnózu. Na úvodnú liečbu sa používajú glukokortikoidy.

P.S.: V budúcich článkoch bude: Čo s tým a ako sa na to díva medicína rôznych alternatív?

Aktualizácia 24.9.2022 – doplnenie o možné riešenie problému: https://www.1.hilarion.sk/prave-pravenka/

Zdroje:

IgG4 – keď nemý zakričí